一、什么是“双相情感障碍”？
双相情感障碍（BipolarDisorder，BD）不仅是一种情绪波动剧烈的精神疾病，更是一种伴随脑功能与能量代谢异常的复杂疾病，全球患病率约为1%。患者常在躁狂和抑郁之间反复切换，同时伴随记忆、注意力、睡眠和代谢功能障碍。目前的治疗以心境稳定剂、抗精神病药和抗抑郁药为主，但超过一半的患者症状控制不足，且伴随代谢综合征、心血管疾病等高发共病。
近年来，线粒体功能障碍与慢性炎症反应被认为是BD的两大核心病理机制：
线粒体是神经元高能量需求的核心动力工厂，一旦功能受损，会导致ATP生成不足、氧化应激增加，并影响神经网络活动。
线粒体释放的游离mtDNA可作为DAMPs（损伤相关分子模式）触发免疫反应，激活NLRP3炎症小体，加剧神经炎症。
二、用“迷你大脑”重建疾病现场
2025年2月5日，加拿大多伦多大学KrembilBrainInstitute的AnaCristinaAndreazza教授团队联合澳大利亚迪肯大学IMPACT研究所，在bioRxiv预印本平台发表了题为“iPSC-DerivedCerebralOrganoidsRevealMitochondrial,InflammatoryandFunctionalDifferencesinBipolarDisorder”的研究论文。本研究选择患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）构建大脑类器官（CerebralOrganoids,COs），再结合高通量多模态分析，构建了一个近似人类脑的3D实验平台，探索BD的“能量—炎症”交互机制及潜在干预途径。这些类器官中包含：SOX2+神经干细胞（提供持续分化潜力）、MAP2+成熟神经元（信息传递）、GFAP+星形胶质细胞（支持与免疫调节）。
声明：本研究目前发表于预印本平台bioRxiv，尚未经过同行评审，相关结论需在正式发表后进一步确认。
三、“迷你大脑”里发现了什么？
BD类器官神经网络“过度兴奋”
研究者使用免疫荧光对两组类器官进行染色，用图像分析软件对染色结果进行定量分析，用以解析细胞结构特征，并对神经元局部场电位（LFP）进行记录。结果显示两组类器官在细胞类型组成上基本一致，但功能状态却显著不同，BD类器官的自发放电频率明显高于对照组，说明神经网络处于持续的高兴奋状态，与既往研究报道的双相情感障碍患者神经元活动差异高度吻合。
l BD类器官能量代谢缺陷与线粒体功能障碍
代谢组学与ATP测定显示，BD类器官ATP水平下降，糖代谢中间产物减少，这可能解释了外周代谢失调现象——特别是BD患者常出现的全身葡萄糖稳态紊乱。
通过透射电子显微镜（TEM）测量圆形（未成熟）与细长（成熟）线粒体的数量。虽然两组细长线粒体比例相近，但双相情感障碍（BD）组的圆形线粒体（不成熟）数量显著更高，这与先前关于BD患者死后脑组织的研究结果一致。
随后研究者利用MitoTrackerRedCMXRos和JC-1染料评估类器官线粒体功能。结果显示，CTRL组线粒体染色强度更高、膜电位（MMP）更强，提示线粒体更健康且超极化状态更明显；BD组则表现出膜电位下降，与MitoTracker结果一致，表明其线粒体能量状态受损。
l BD类器官炎症信号过强且对刺激高敏感
在基线状态（即没有额外外源刺激、类器官在正常培养条件下的自然状态）下，BD类器官培养液中ROS、双链DNA（dsDNA）、游离线粒体DNA（ccf-mtDNA）水平均显著升高，IL-1β水平呈上升趋势，提示其炎症反应已处于“预激活”或“易感”状态。
在LPS+Nigericin刺激后，BD类器官的NLRP3炎症小体激活幅度（ASCspecks数量）为对照组的1.9倍，并伴随ccf-mtDNA水平进一步升高，表现出对炎症刺激的高敏感性。
l NLRP3炎症小体的精准调控：药物与天然成分的联合探索
为验证异常炎症反应的可逆性，研究团队在LPS+Nigericin诱导的炎症小体过度激活模型中加入两类干预：
MCC950——一种特异性NLRP3炎症小体抑制剂
巴西莓类黄酮提取物（BFE）——具有抗氧化与抗炎特性的天然产物
结果显示，MCC950可显著减少ASCspecks的形成，降低ccf-mtDNA水平，并部分恢复线粒体膜电位（MMP），抑制效果最为显著。BFE也表现出一定的抑制作用，但效果略弱于MCC950，提示其可能通过抗氧化途径间接缓解炎症。
这一结果不仅证明了炎症异常具有可干预性，还为未来药物筛选提供了类器官模型的可行性方案。
四、研究意义
这项研究首次利用患者来源的iPSC类器官，从细胞组成、神经网络活动、线粒体功能到炎症反应全方位描绘了双相情感障碍（BD）的大脑功能异常图谱。相比传统的动物模型或二维细胞培养，类器官模型在人源性、三维结构、发育相似性等方面更接近人脑实际状态，因此能更真实地反映疾病机制。
五、技术亮点
在这项研究中，研究团队的成功离不开两大核心技术：
ü 患者来源iPSC大脑类器官模型的构建
这一模型在三维结构、细胞多样性和发育进程上高度模拟人脑，使研究者能够在不依赖患者活体脑组织或大量动物实验的情况下，重建双相情感障碍的大脑病理过程。它不仅真实再现了疾病在能量代谢、炎症反应和神经活动上的异常，还为精神疾病机制研究和个性化药物筛选提供了接近临床的人源化平台。
ü HALO智能图像分析平台
HALO具备高通量、多标定量的数字病理分析能力，可自动识别、分型并精准量化免疫荧光或免疫组化图像中的细胞及分子信号。本研究利用HALO对类器官的炎症指标、线粒体功能等多维度数据进行系统分析，实现了高精度、无偏倚、可重复的结果输出，大幅提升了数据可信度与科研转化价值。
两大技术的融合，展现了未来精神疾病研究走向“人源化模型+智能化分析”的强大潜力。
参考文献：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.02.25.640229v1
声明：本研究目前发表于预印本平台bioRxiv，尚未经过同行评审，相关结论需在正式发表后进一步确认。
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