日本名古屋大学研究团队将人类干细胞培育出的“垂体-下丘脑类器官”，移植到一只已切除垂体的非人灵长类动物体内，成功让关键激素信号重新恢复。这是实验室培育的人类垂体组织首次被证明能在移植入灵长类动物体内后存活并工作，为治疗终身性激素紊乱开辟了新途径。今年的10月2号，相关论文发表于新一期《干细胞研究与治疗》杂志。

一、研究背景：

垂体位于大脑底部，向血液释放激素。促肾上腺皮质激素（ACTH）便是其一，它指令肾上腺释放皮质醇。皮质醇帮助身体应对压力，并调节血压和血糖。垂体一旦衰竭，ACTH信号便中断，患者随之出现垂体功能减退。

目前全球范围内，垂体功能减退症的患病率约为每10万人中45.5例，因此并非罕见疾病。该病无法自愈，被归类为难治性疾病。其中特别是促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏，可导致肾上腺皮质功能减退及危及生命的危险。目前的标准治疗方案是激素替代疗法；然而，要根据昼夜节律和应激反应等生理性激素需求变化进行精准调节，往往十分困难。因此，垂体功能减退症患者面临的猝死风险高于健康人群。

来自日本名古屋大学的研究团队便基于此，目标制备能够响应环境信号的垂体激素分泌细胞，从而提供一种既具备生理性应答能力又确保安全性的新型疗法。本次研究首次将"垂体-下丘脑类器官"皮下移植入垂体功能减退症食蟹猴模型中，利用人多能干细胞（hPSCs）高效生成包含促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌细胞，移植的类器官发挥功能达6周，并提高了循环ACTH浓度。

二、技术发展时间线：

2011年：诱导小鼠胚胎干细胞（ESCs）体外分化成下丘脑和垂体。

2016年：诱导人（ESCs）体外分化成下丘脑和垂体。

2020年：人诱导多能干细胞（iPSCs）体外分化为下丘脑和垂体，并构建“垂体-下丘脑类器官”。

2023年：将垂体细胞制剂移植到垂体功能减退免疫缺陷小鼠中，并证实治疗效果。

2026年：首次将“垂体-下丘脑类器官”成功移植入垂体功能减退食蟹猴体内，并得到验证。

三、构建免疫缺陷小鼠模型&锁定皮下“垂体类器官”移植部位

在针对人类的首批临床试验中，皮下移植将成为垂体细胞制剂的主要给药途径。因此，研究人员采用一种无需进行颅内手术的皮下移植方案，同时该方案便于直接监测植入情况及细胞随时间推移的增殖状况。

先前的研究证实，充足的血管化对于“垂体-下丘脑类器官”的植入至关重要，而皮下白色脂肪组织则提供了一个适宜的微环境。研究人员经过解剖研究，锁定了包括腋下SWAT移植组、腹股沟SWAT移植组、肌肉移植组（臀部），同时增设假手术对照组，在成年SCID小鼠实施了垂体切除术，并通过CRH刺激试验确认了垂体源性ACTH的缺失。并将人胚胎干细胞（hESC）衍生的垂体-下丘脑类器官分别移植到相应组别中。

如图：移植前，移植组与假手术组之间的血浆ACTH浓度无显著差异，然而，移植后6个月时，移植组小鼠的基础及CRH刺激后的ACTH浓度均显著高于假手术对照组。且将“腋窝SWAT移植组”（该组在各移植组中表现出的效应最弱）与假手术对照组进行比较，结果显示“腋窝SWAT移植组”的基础及CRH刺激后的ACTH浓度均显著升高。通过垂体-下丘脑类器官培养基中的ACTH水平评估，移植前的体外ACTH分泌量在三组间无显著差异。

此次移植过程中，在小鼠体内移植细胞分泌ACTH的作用至少持续了6个月，且伴随着受体生存期的延长。移植的垂体-下丘脑类器官存活超过6个月，显著改善了循环ACTH浓度，并延长了生存期（相比假手术组小鼠）。

四、小鼠皮下移植三个月后的组织学观察结果（HE和免疫荧光染色）

苏木精-伊红（H&E）染色显示，类器官已成功植入白色脂肪组织或肌肉中（图a–b）。荧光免疫染色证实了移植物内存在ACTH表达。且诱导第20天的未成熟类器官显示出散在的Ki67阳性细胞，且移植的第138天类器官仅表现出极少量的残留Ki67表达。这表明，将hESC衍生的垂体-下丘脑类器官移植到免疫缺陷SCID小鼠体内，并未引起意外的增殖活动。

五、食蟹猴模型中垂体-下丘脑类器官移植&ACTH及体重变化

进一步的，在非人类灵长动物实验中，一只15岁雄性食蟹猴（体重6.22 kg）接受了如前所述的垂体切除术，且术后CRH/GRF刺激试验确诊其患有垂体功能减退症。尽管接受了激素替代治疗，该猴的体重仍呈进行性下降（每周 -0.060 kg 的速率显著下降）。

在植入类器官前，鉴于食蟹猴皮下脂肪较少，且垂体切除术后脂肪量会进一步减少，研究人员在在移植前 1 周将浸载 bFGF 的片材植入背部皮下组织，旨在促进局部血管生成。并在类器官移植前手术去除片材。

移植当天，1440 个由 hESC 分化而来的垂体-下丘脑类器官被移植到患有垂体功能减退症的食蟹猴背部皮下脂肪组织中，移植类器官的体外 ACTH 分泌能力平均为 13,100 pg/mL。

后续监测观察到：移植后至少6周内基础ACTH浓度持续升高。在此期间，移植来源的ACTH可能刺激了宿主的肾上腺，导致循环皮质醇浓度升高，尽管从移植后第6天起已停止类固醇替代疗法。单纯ACTH缺乏症患者和垂体切除小鼠均表现出明显的体重减轻；然而，在本研究使用的垂体功能减退猴模型中，移植细胞功能维持期间体重减轻似乎有所减轻，表明其可能具有生理效应。

六、食蟹猴皮下移植部位“含垂体-下丘脑类器官”的组织学特征（HE&IHC）

将源自人胚胎干细胞（hESC）的垂体-下丘脑类器官移植至食蟹猴皮下，3个月后将类器官连同周围组织一并完整取出。在皮下组织中可见类器官（图6a–c），且免疫组化证实移植物内存在ACTH表达（图d，与c平行）。在采样范围内，包括肺和肝脏在内的主要器官中，均未发现移植物来源组织发生播散的肉眼或组织学证据。这些结果表明，在免疫抑制方案下，hESC来源的垂体-下丘脑类器官在食蟹猴皮下成功植入！

七、讨论&结论

本研究采用了两种垂体功能减退模型：一种是免疫缺陷小鼠模型，另一种是免疫功能正常的非人灵长类动物（食蟹猴）模型。将人胚胎干细胞（hESC）分化而来的ACTH分泌细胞进行皮下异种移植后，受体的血浆ACTH浓度得到改善。在本研究使用的垂体功能减退猴模型中，移植细胞功能维持期间体重减轻似乎有所减轻，表明其可能具有生理效应。这些发现提示，移植ACTH分泌细胞可能比固定剂量类固醇替代疗法具有潜在优势。此外，尽管强烈的免疫排斥是异种移植的特征，但在移植后约3个月，皮下脂肪组织中仍可检测到ACTH分泌细胞，这为移植物植入提供了组织学证据。这是首次有数据证实人垂体细胞移植至非人灵长类动物体内的功能疗效。

然而，作者提出，强烈的免疫排斥似乎损害了移植物的功能。本实验研究人员在移植部位观察到巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润，表明存在免疫介导的排斥反应。这些发现强调了在非人灵长类动物模型中采用疗效确切的免疫抑制方案的必要性，这些方案能够实现更可靠的药物递送和更强的免疫抑制，从而在异种移植中实现持久的植入。尽管如此，本研究中采用的临床上已建立的人类免疫抑制方案提供了宝贵的转化经验。在本研究中，用于移植的垂体-下丘脑类器官表现出强大的体外ACTH分泌能力，平均浓度为13,100 pg/mL，表明移植前细胞质量得到了充分保证。

参考文献&来源

Kondo, T., Suga, H., Watari, K. et al. Functional analysis of adrenocorticotropic-hormone–producing pituitary cells derived from human pluripotent stem cells in murine and primate models of hypopituitarism. Stem Cell Res Ther 17, 342 (2026). https://doi.org/10.1186/s13287-026-05098-y

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