一、研究背景

近年来，GLP-1受体激动剂（GLP-1 Ragonists）如司美格鲁肽，因其显著的抑食与减重效果，被誉为“减肥神药”。它们通过降低食欲、延缓胃排空、改善血糖，实现部分患者超过20%的体重下降。但临床上仍存在个体差异大、减重平台期明显、停药反弹等问题，提示单一靶点药物难以完全解决肥胖管理。

另一种肠促胰素——GIP（葡萄糖依赖性胰岛素分泌多肽），也在近年成为代谢研究的焦点。GIP受体（GIPR）激活不仅能改善糖代谢，还被发现对脂质代谢、食欲控制等环节具有潜在作用。基于此，科学家开发了GLP-1R/GIPR双重受体激动剂，其中代表药物就是替尔泊肽（Tirzepatide）。多项临床试验表明，替尔泊肽的减重和控糖效果显著优于GLP-1单靶点药物，被誉为“升级版减肥药”，并已在多个国家上市。

然而，双靶点药物为何更强？科学界尚未找到明确答案。已有研究提示，GIPR能增强GLP-1R的减重效应，但其作用细胞和信号机制并不清楚。2025年8月13日，剑桥大学医学院附属阿登布鲁克医院及礼来公司的研究人员在Cell子刊Cell Metabolism上发表了题为：Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor signaling in oligodendrocytes increases the weight-loss action of GLP-1R agonism的研究论文。本文正是从大脑少突胶质细胞切入，揭示了这一关键谜团。

二、研究亮点

1、GIPR在少突胶质细胞（Oligodendrocytes，OLs）中调控正中隆起（ME，丘脑下部的中枢神经团）的胶质生成（oligodendrogenesis）

本研究通过单细胞转录组和免疫组化分析，明确了GIPR在下丘脑正中隆起区域少突胶质细胞中的高表达。进一步的动物实验发现，激活GIPR信号能够促进少突胶质细胞的新生和分化，改善肥胖状态下胶质细胞数量减少的现象。这一发现提示，少突胶质细胞并不仅仅是神经传导的支持细胞，而是在能量代谢和体重调控中发挥主动作用。

图：少突胶质细胞是GIPR在正中隆起区域的主要宿主细胞（Sox10：少突胶质细胞谱系；Pdgfra（Ra）：少突胶质前体细胞；Plp1：标记成熟少突胶质细胞（OLs））

图：在高脂饮食条件下，野生型小鼠（OLGIPR+/+）的正中隆起中，少突胶质细胞谱系（包括少突胶质前体细胞OPCs和成熟OLs）的生成活跃，而在缺失少突胶质细胞GIPR的小鼠（OLGIPR−/−）中，OPCs的数量明显减少，髓鞘相关蛋白MBP的表达也下降，这说明少突胶质细胞中的GIPR信号对正中隆起的胶质生成具有关键调控作用，尤其在高脂饮食诱导的代谢应激环境下。

2、少突胶质细胞中的GIPR是GLP-1R/GIPR双重激动剂发挥完全减重效应所必需的

在小鼠模型中，研究团队采用条件性基因敲除策略，特异性去除少突胶质细胞中的GIPR。结果显示，缺失这一受体的小鼠在接受GLP-1R/GIPR双重激动剂治疗时，其体重下降幅度显著低于对照组。这表明，少突胶质细胞中的GIPR信号通路是双重受体激动剂（如替尔泊肽）实现最优减重效果的重要环节，而不仅仅是一个辅助因子。

图：在高脂饮食下，缺失少突胶质细胞GIPR的小鼠（OLGIPR−/−）体重增加更快，体脂比例更高，其能量消耗显著下降（A-D）；食物摄入量在两组间差异不显著，说明体重增加的主要原因是能量消耗不足，而非进食过量（E）；OLGIPR−/−小鼠在口服葡萄糖耐量试验中表现为血糖曲线升高，在胰岛素耐量试验中对胰岛素反应减弱，提示胰岛素敏感性降低（F-G）；OLGIPR−/−小鼠的棕色脂肪组织（iBAT）中脂肪细胞肥大（cellularity异常），进一步佐证其能量代谢受损（H）。

3、GIP信号增强GLP-1R激动剂进入大脑的能力，作用于正中隆起血管加压素神经元轴突

研究通过光片显微成像（light-sheet microscopy）和示踪实验发现，GIP激活少突胶质细胞后可上调血管内皮生长因子A（VEGF-A）的分泌，从而增加正中隆起局部血管的通透性。结果是更多GLP-1R激动剂能够穿越血脑屏障，进入正中隆起，并作用于该区域的血管加压素神经元的轴突。由此，GIPR信号不仅直接参与代谢调控，还通过改变药物可达性来间接放大GLP-1R药物的效果。

图：光学成像结果表明，经过GIPR激动剂预处理后，外周注射的GLP-1R激动剂（IR800-Ex4）在下丘脑内侧（MBH），尤其是正中隆起（ME）区域的荧光信号明显增强，提示其更容易跨越血脑屏障进入大脑（A）；FISH和免疫染色结果显示，GIPR激活上调了Vegfa基因和VEGF蛋白的表达，并增强了血管标记物（CD31、MECA32）的信号。这说明GIPR–OLs信号通过增加VEGF分泌，改善了ME区域血管的通透性（C-H）；在OLGIPR−/−小鼠中，这种药物进入大脑的增强效应消失，说明OLs中的GIPR是VEGF释放和药物通路开启的关键（I-K）。

4、室旁核（PVH）的血管加压素神经元是GLP-1R药物诱导减重的必要执行环节

为了确定下游作用靶点，研究人员利用化学遗传学抑制室旁核血管加压素神经元的活性。结果显示，在这些神经元功能受阻的情况下，GLP-1R激动剂的减重效果几乎完全消失。这一证据强有力地表明，PVH血管加压素神经元是GLP-1R药物减重效应的关键神经元群体，构成了GIPR–OLs–ME通路与体重控制之间的终点连接。

图：外周注射的GLP-1R激动剂可以进入下丘脑，并在正中隆起（ME）与有髓鞘轴突段接触（A-D）；GLP-1R激动剂与PVH AVP神经元轴突发生直接接触（E-G）；体重下降实验曲线显示GLP-1RA（Lira）处理组在正常AVP神经元情况下体重下降显著，而抑制AVP神经元后减重效应消失，累计食物摄入曲线同样显示AVP神经元抑制后，Lira的抑食效应大幅减弱，这说明PVH AVP神经元是GLP-1R药物减重效应的关键执行环节（H-I）。

三、研究意义

本文的研究首次揭示，少突胶质细胞中的GIPR信号在减肥药作用中发挥关键作用。通过上调VEGF，GIPR打开了正中隆起（ME）的“血管通路”，使外周注射的GLP-1R激动剂更容易进入大脑。进一步研究发现，室旁核（PVH）的AVP神经元是药物减重效应的终端执行环节。GLP-1R激动剂只有在成功激活这些神经元后，才能驱动能量平衡和体重下降。

该研究构建了一个完整的作用链条：

GIPR在少突胶质细胞中激活 → 促进ME胶质生成并增加血管通透性 → GLP-1R药物更易进入ME区域 → 作用于PVH血管加压素神经元 → 产生减重效果。

这一新机制不仅解释了为何GLP-1R/GIPR双重激动剂（如替尔泊肽）优于单药，也拓展了我们对胶质细胞在代谢调控中的作用的理解，为未来开发更高效的代谢性疾病治疗策略提供了新思路。

参考文献：

Hansford R, Buller S, Tsang AH, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor signaling in oligodendrocytes increases the weight-loss action of GLP-1R agonism. Cell Metab. Published online August 8, 2025. doi:10.1016/j.cmet.2025.07.009