研究背景

肥胖已经成为全球公共健康难题。我们常常把脂肪组织想象成一个“储能仓库”，但实际上它远比想象中复杂：脂肪组织是一个由多种细胞共同构成的动态生态系统。其中不仅包括存放能量的成熟脂肪细胞，还包括能够进一步分化的脂肪干细胞（adipocyte stem cells, ASCs），以及大量常驻的免疫细胞，而在脂肪的免疫细胞中，巨噬细胞是最重要的一类。

过去的研究大多关注肥胖时炎症型巨噬细胞的作用，但对正常状态下巨噬细胞如何影响脂肪干细胞知之甚少。近年来提出的“亚组织位点（subtissular niche）”概念表明，不同微小区域中的巨噬细胞可能承担不同的功能。这意味着，局部免疫环境或许决定了脂肪干细胞是分化成“储能型白脂肪”，还是“燃能型米色/棕色脂肪”。如果能够找到并调控这一关键环节，就可能为肥胖和代谢疾病提供全新的治疗思路。

2025年8月28日，上海交通大学的研究团队在Science上发表了一项题为Septal LYVE1+ macrophages control adipocyte stem cell adipogenic potential的论文。本研究发现，位于脂肪组织隔膜区的巨噬细胞群通过分泌TGFβ1信号调控邻近脂肪干细胞的分化命运，从而决定其向储能型白脂肪或产热型米色/棕色脂肪分化，进而影响脂肪组织可塑性与机体能量稳态。

核心发现

1、隔膜区域富集特异性巨噬细胞亚群

研究通过单细胞测序与空间定位分析，将脂肪组织巨噬细胞按亚组织区域分类，发现位于脂肪小叶隔膜（septum）的巨噬细胞（sATMs）表现出独特的 LYVE1⁺CD209b⁺ 表型，且与早期脂肪干细胞（ASCsCD26⁺）空间上紧密邻近。

图：免疫荧光和定量分析显示，CD209b⁺、LYVE1⁺和MHCIIhi巨噬细胞在脂肪组织内呈现明确的亚组织分布，其中 LYVE1⁺与 CD209b⁺巨噬细胞主要定位于隔膜区，而MHCIIhi巨噬细胞则更集中于囊被或基质区域。

2、CD26⁺脂肪干细胞在隔膜区域富集并与sATMs共定位

研究将脂肪干细胞分为CD26⁺CD55⁺（早期）与 CD26⁻CD55⁻（晚期）两类，发现CD26⁺ ASCs主要集中在隔膜区域，且与sATMs高度空间邻近。在高脂饮食模型中，这类干细胞数量先上升后下降，提示其在脂肪扩张和应激反应中的动态变化。

图G：流式结果显示，CD26⁺脂肪干细胞在皮下与腹腔脂肪组织中均可检测到，但在腹腔脂肪（eWAT）中比例和数量显著更高，提示其在隔膜区域的富集特征。

图H：时间动态分析显示，HFD饮食过程中CD26⁺ASCs数量先升高后下降，说明它们在脂肪扩张与应激中的动态变化。

图I-J：免疫荧光结果表明，CD26⁺脂肪干细胞主要定位于隔膜区，并与LYVE1⁺巨噬细胞紧密邻近，显示两者在空间上高度共定位。

3、sATMs通过TGFβ1信号调控脂肪干细胞命运

配体-受体互作分析（NicheNet）提示TGFβ1是sATMs与ASCs之间的主要信号通路。实验验证显示，sATMs高表达TGFβ1及其前体LAP，而ASCsCD26⁺高表达TGFβR1/2，提示存在直接信号传递。

图：通过配体-受体互作分析（NicheNet），研究预测TGFβ1是sATMs与CD26⁺ASCs之间的主要信号通路，其下游靶基因富集于脂肪干细胞的分化相关通路。

4、删除sATMs或其TGFβ1可促进脂肪产热化并改善代谢

在小鼠模型中，通过特异性耗竭sATMs（Cd209b-DTR）或在LYVE1⁺/TIM4⁺巨噬细胞中敲除Tgfb1，均导致皮下脂肪组织出现米色化（beiging）和能量消耗增加，同时对高脂饮食诱导的肥胖和代谢紊乱具有保护作用。这些效应独立于摄食量，主要归因于能量代谢改变。

图A-F：缺失TGFβ1的小鼠在高脂饮食下体重增长减缓，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善。

图I-N：皮下和棕色脂肪中UCP1明显升高，直肠温度升高，提示能量消耗增强。

图O：sATMs缺失导致CD26⁺脂肪干细胞数量发生改变，说明其命运受巨噬细胞信号调控。

5、人类脂肪组织中也存在类似巨噬细胞群

在人类肥胖患者的皮下和内脏脂肪组织中，鉴定到与小鼠sATMs对应的CD206⁺LYVE1⁺巨噬细胞群（hsATMs），其高表达TGFB1，并与人类CD26⁺CD55⁺脂肪干细胞邻近分布，提示该机制在人类中具有保守性。

图A-C：在人类脂肪组织中鉴定出CD206⁺LYVE1⁺巨噬细胞（hsATMs），其高表达TGFβ1相关分子。

图I-J：CODEX成像显示hsATMs与CD26⁺脂肪干细胞紧密共定位。

研究结论

本研究揭示了脂肪组织隔膜区的LYVE1⁺CD209b⁺巨噬细胞（sATMs）在调控脂肪干细胞命运中的关键作用：这些细胞通过分泌TGFβ1信号，促使邻近的CD26⁺脂肪干细胞（ASCs）向白脂肪方向分化，从而促进能量储存。当通过遗传或消融手段去除sATMs或敲除其Tgfb1基因时，ASCs的分化倾向发生逆转，更易生成产热型米色/棕色脂肪，伴随能量消耗增强、体重增长减缓以及葡萄糖代谢改善。进一步在人类样本中也发现了类似的CD206⁺LYVE1⁺巨噬细胞（hsATMs），提示这一机制跨物种保守存在。

值得注意的是，研究中应用了CODEX超多重染色技术，可在同一组织切片上同时检测十余种标记物，并保持空间分辨率。这一技术优势使研究者能够在复杂的人类脂肪组织微环境中，精确定位hsATMs与CD26⁺脂肪干细胞的空间关系，从而直观验证了巨噬细胞-干细胞互作的存在与特异性。相比传统免疫荧光，CODEX的高通量和空间信息整合能力，为揭示细胞间相互作用提供了不可替代的手段，也凸显了空间多组学技术在代谢与免疫研究中的前沿价值。

参考文献：

Yu X, Hu Y, Lim HY, et al. Septal LYVE1+ macrophages control adipocyte stem cell adipogenic potential. Science. 2025;389(6763):eadg1128.

doi:10.1126/science.adg1128