骨骼肌系统疾病与类器官研究的背景与动机

骨骼肌系统疾病如骨质疏松、骨关节炎、肌肉损伤和神经肌肉疾病是全球主要致残原因，随着人口老龄化和不健康生活方式，发病率不断上升，给公共卫生带来巨大负担。传统动物模型在研究中存在明显局限，包括种间差异、伦理争议及建模周期长等问题。新兴的类器官技术展示了高生理相关性和操作性，但在功能成熟度和系统复杂性方面仍面临挑战。因此，系统评估类器官的潜力非常必要。

随着类器官技术的飞速发展，以及减少对动物模型依赖的伦理与科学需求日益迫切，MSK类器官已成为再生医学领域具有革命性的研究工具。这些三维多细胞构建体完美复现了天然骨骼、软骨和肌肉组织的关键结构与功能特征，为研究发育生物学、疾病机制及治疗干预提供了前所未有的机遇。MSK类器官不仅该系统不仅可作为模拟复杂组织功能的替代方案，更能为深入探究疾病发病机制与治疗手段提供理想平台。因此，全面掌握MSK类器官研究领域的最新进展，对推动该技术的未来发展、优化完善及临床转化应用具有关键意义。

类器官（organoids）是从干细胞或组织特异性祖细胞分化而来的三维结构，是模拟器官结构与功能的微型简化体外模型系统。这些微型器官模拟物能够复制天然组织的关键功能与结构特征，包括肌纤维收缩、骨基质矿化及软骨力学特性。相较于动物模型，类器官系统具有高通量筛选能力、精准实验控制和伦理争议较少等显著优势。这些特点使其在基础机制研究、药物毒性评估及基因操作实验中具有重要价值。然而当前类器官技术仍存在明显局限，最突出的是缺乏血管网络、神经支配、激素调控、机械刺激和免疫组分—这些要素对肌肉骨骼系统的生理病理过程至关重要。

                                           各种疾病肌肉骨骼系统动物模型的类型

研究进展与突破性发现

多组织复合类器官

研究实现了从单一组织类器官向多系统集成的跨越，如Yin等人构建了神经、肌肉与骨骼三者之间互作的类器官，实现功能模拟。

力学微环境调控

Zhang等人开发的压缩生物反应器，可对骨类器官施加长期机械负荷，使骨细胞的成熟与网络形成，接近真实生理状态。

类器官芯片技术

多项研究利用微流控平台构建“肌肉-骨轴”模型，以高精度再现体内细胞间相互作用和代谢机制。

基因编辑与类器官结合

CRISPR/Cas9技术广泛用于疾病特异性类器官模型的构建，定位药物耐药性的关键基因并提供治疗靶点。

对临床实践的影响

类器官技术推动疾病机制研究从相关性向因果性转变，显著缩短药物开发周期，并推动个性化治疗的发展。例如，类器官的高通量药物筛选显著提高了转化效率，Dai等人展示了骨类器官在治疗肝损伤中的潜力。

   相较于传统动物模型，类器官具有显著优势：缩短培养周期、提升高通量药物筛选效率、大幅降低动物实验成本。更重要的是，这些三维体外模型通过保持天然组织结构和微环境条件，真实再现人体生理病理过程，为临床研究提供了更贴近实际的平台。除了疾病研究与治疗开发，类器官在组织再生和再生医学领域展现出非凡潜力。这项技术凭借人源化建模、精准微环境调控及高通量筛选能力，架起了传统动物实验与临床应用之间的桥梁，推动生物医学研究从动物验证迈向人类预测。

          MSK类器官主要通过研究细胞间相互作用、细胞信号通路和生物力学响应，模拟MSK的发育过程或探究特定疾病的发病机制。相较于活体动物实验，类器官具有独特优势。在信号通路层面，类器官能有效隔离动物体内复杂系统环境（包括内分泌、免疫和代谢因素）的干扰。这种特性使得在高度可控条件下，能够精准定位、模拟并靶向干预调控肌肉、骨骼和关节等组织发育过程的关键分子信号通路（如Wnt信号整合位点、核因子κB、TGF-β等）。例如，由肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者细胞生成的神经肌肉类器官（NMOs），不仅能够精确解析C9orf72突变导致的Wnt/β-连环蛋白通路破坏，还为验证R样内质网激酶抑制剂GSK2606414通过恢复Wnt下游信号通路改善ALS表型的疗效提供了平台。此外，MSK类器官模型还能研究缺氧对MSK系统内信号通路的影响。

   构建类器官标准化是一项极其复杂且系统化的工程，因为它涵盖了从细胞获取到最终数据分析的完整流程链，每个环节都存在可能导致结果偏差的变异因素。主要的变异来源是细胞来源的异质性。由于供体个体在年龄、性别、遗传背景和健康状况等方面的差异，不同供体来源的干细胞会表现出内在的遗传和表观遗传特征差异。这些差异将直接影响干细胞的分化潜能、增殖特性以及最终形成的类器官表型特征。

                                                                                                MSK类器官的优势、弱点和独特应用

                                     建立各种类器官技术的关键里程碑研究和突破

未来研究方向

复合型类器官（Assembloids）

构建包括血管、神经、免疫和力学刺激的多组织类器官，推进系统级生理模拟。

人工智能优化

利用AI优化类器官培养参数，提高其仿生度和可重复性。

类器官芯片技术

发展多器官芯片系统，实现更复杂的生理机制研究。

标准化体系建设

建立统一的类器官制备、质量控制和功能评估标准，推动全球标准的形成。

潜在临床应用

类器官技术在个性化治疗、药物研发和再生医学中具有巨大潜力。例如，类器官可替代动物实验，加速药物开发，利用iPSCs构建疾病模型进行药物反应测试，以及在组织工程中作为用于修复和再生的活体构建模块。

文章总结

本文系统综述了肌肉骨骼类器官的研究进展及其在疾病建模、药物筛选、再生医学中的应用潜力，并深入探讨了当前面临的挑战。未来需通过发展Assembloids、OoC、AI和CRISPR等前沿技术，提升类器官的标准化和仿生度，推动精准医学和再生医学的临床转化。

参考文献： 

Liu D, Gao S, Xu J, Xia W, Chen S, Li B. Advancing musculoskeletal organoids research: Overcoming barriers to reduce animal model dependency. Organoid Res. 2025;1(3):025280024.