诺奖启示下的免疫新视界：mIHC × 类器官，让机制研究可视化

北京时间10月6日17时30分，2025年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典斯德哥尔摩揭晓。奖项授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell和坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们对外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）机制的开创性研究。

换句话说，他们揭示了为何我们的免疫系统在保护我们免受外界病原体侵袭的同时，又不会对自身组织发动攻击。这个发现对于自身免疫疾病、器官移植排斥、肿瘤免疫调控等方向的研究具有深远意义。

一、调节性T细胞的智慧：让免疫系统学会“适可而止”

1、免疫系统的“自我约束机制”

免疫系统是我们抵御病原体入侵的重要防线，但如果“失控”，就可能伤敌一千自损八百，因此免疫系统需要机制来区分“外来入侵者”与“自身原住民”。这是免疫耐受（immune tolerance）的核心问题。

过去科学界主要强调中枢耐受（central tolerance）：在胸腺中，T细胞的发展过程会淘汰那些识别自身抗原过强的T细胞，防止它们进入外周。

但实验观测表明，即使有一些具有潜在自身反应性的T细胞从中枢淘汰中逃脱进入外周，也并未引发机体自身免疫反应。这就提示，在外周还有额外的“安全阀”在发挥作用——也就是外周免疫耐受（peripheral tolerance）。

2、调节性T细胞（Treg）的发现

Shimon Sakaguchi在1990年代率先提出并验证存在一种能抑制免疫反应的T细胞子集（Treg），这类细胞能够抑制其它T细胞活性、维持免疫平衡。

之后，Mary Brunkow和Fred Ramsdell等人通过对scurfy小鼠（具有严重自身免疫表型）和人类IPEX疾病（X连锁免疫失调综合征）患者的基因追踪，发现FOXP3基因突变是导致Treg功能失调、严重自身免疫病发作的关键原因。

进一步研究证实，FOXP3是Treg的调控中枢基因，它控制这一类T细胞的发育、稳定性和抑制功能。正是因为这些开创性成果，Treg成为免疫耐受机制研究的核心。

3、Treg在疾病中的双重角色

自身免疫疾病：很多自身免疫疾病（如IPEX、1型糖尿病、类风湿等）可能部分由Treg功能异常引发。
肿瘤免疫调控：肿瘤有时会“招募”或促使Treg富集，以抑制局部免疫反应，从而逃避免疫监视。干扰肿瘤内Treg或其抑制功能，是免疫治疗一个重要思路。
移植排斥/免疫抑制管理：在器官移植中，如何让受者的免疫系统接受移植组织，同时不削弱整体免疫防御是一个难题。Treg的调控可能成为“精准免疫抑制”策略的一环。

因此，这次诺奖不仅在基础研究上具有历史性意义，也对未来临床免疫调控策略具有深远的启迪。

二、研究未止步，技术在深化：mIHC & 类器官助力免疫耐受机制“可视化”

当年，Sakaguchi教授等人揭示了调节性T细胞在免疫系统“自我约束机制”中的关键作用。但在那个时代，我们无法直观看到这些细胞在组织微环境中的分布与行为。如今，借助多重荧光免疫组化（mIHC）技术，我们已经能够在组织层面看见免疫平衡的空间逻辑；通过类器官模型，我们还能在体外重建免疫耐受的形成过程。

mIHC——“看见”免疫平衡

mIHC可在同一张组织切片上检测多种蛋白，通过多轮次染色与图像分析，实现对不同细胞类型、空间分布与信号强度的定量研究。如果将这项技术用于诺奖所揭示的Treg研究，我们或许能进一步观察到：Treg如何分布于效应性T细胞与抗原呈递细胞之间、其空间密度如何随免疫激活状态变化等，从而更直观地解析免疫平衡的空间逻辑。

类器官——“重现”免疫调控

类器官作为介于二维细胞系与动物模型之间的新型平台，兼具三维组织结构与实验可控性。通过与Treg、Teff、APC等免疫细胞共培养，我们能够在体外重建免疫—组织互作模型，模拟免疫耐受、组织修复或免疫逃逸等过程。

如果将这类体系应用于诺奖研究的主题，也许能让我们在“人源模型”中看到更多未被揭示的免疫耐受细节。

结语

从调节性T细胞的发现到外周免疫耐受机制的阐明，2025年诺贝尔奖揭示了免疫系统维持自我平衡的生理智慧。而如今，借助mIHC多重荧光成像与类器官模型，我们得以在更接近真实组织的体系中直观地观察免疫细胞的空间分布与动态调控。科学从理解机制走向可视化，技术则让抽象的“免疫耐受”变得可被量化、可被重现——免疫的边界，正在被新一代成像与模型技术重新描绘。

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