一、常见肿瘤模型为什么越来越不够用了？

近年来，CAR-T、肿瘤疫苗、PD-1/PD-L1抗体、TCR-T等免疫治疗快速发展。但一个问题越来越突出：很多药物在动物实验效果很好，进入临床却失败，原因在于传统模型无法真实模拟人类肿瘤免疫微环境。

常见模型与其局限性：

①细胞系模型（二维培养的肿瘤细胞）——过于简单

‣  缺乏空间结构

‣  缺乏细胞异质性

‣  无法模拟真实肿瘤生态

②小鼠模型存在种属差异——动物有效≠临床有效

‣  HLA（Human Leukocyte Antigen，人类白细胞抗原系统）系统不同

‣  T细胞识别机制不同

‣  免疫检查点调控不同

③类器官——缺少免疫微环境

PDO（Patient-Derived Organoid）模型相较于传统二维细胞模型和小鼠模型有了一些突出优势，它能够保留原发肿瘤组织结构、基因突变谱和肿瘤异质性。但经典PDO培养体系中没有T细胞和APC细胞（抗原递呈细胞），无法体现免疫攻击过程，难以评价免疫治疗。

2026年，作者Nathalia Ferreira在期刊Advanced Science上发表了题为“Advanced Human Immune Cell-Organoid Co-Cultures for Functional Testing of Cancer Nanovaccines”的文章，作者利用人源PDAC类器官-自体免疫细胞共培养体系，结合肿瘤芯片微流控技术，实现了对癌症纳米疫苗特异性、效能及联合治疗机制的全面体外评估。

二、文章最大的创新：建立“PDO+免疫细胞”功能评价平台

作者构建了一套四步工作流：

1️⃣Step1：建立PDAC患者来源类器官（PDO模型）

从胰腺导管腺癌（PDAC）患者手术样本建立PDO。保留KRAS突变、TP53突变、SMAD4突变等典型PDAC特征，保证模型具有临床相关性。

图：PDAC类器官（PDO）

2️⃣Step2：扩增患者来源T细胞

从患者肿瘤中分离肿瘤浸润T细胞（TIL），利用人工抗原递呈细胞（aAPC）进行扩增，获得Mesothelin特异性T细胞。

3️⃣Step3：建立PDO-T细胞共培养体系

作者将PDO和患者来源T细胞共同培养，观察T细胞活化、IFN-γ分泌、T细胞浸润、PDO死亡，从而模拟真实肿瘤免疫过程。

4️⃣Step4：升级为Tumor-on-Chip

将PDO放入微流控芯片，形成Tumor-on-Chip系统，实现连续灌流、T细胞迁移、肿瘤浸润和动态监测，模拟体内肿瘤微环境。

图：MSLN纳米疫苗制剂体外评估的工作流程

三、类器官在文章中承担了什么角色？

很多人把PDO理解成：“高级细胞系”。但这篇文章告诉我们：PDO已经成为免疫治疗评价平台。

1、肿瘤抗原表达验证平台

作者首先检测PDO中的MSLN（Mesothelin间皮素，一种细胞表面糖蛋白，在胰腺导管腺癌中高表达）表达，发现不同患者PDO模型的MSLN表达量差异明显，体现出患者间异质性。

这一发现意味着同一个疫苗，在不同患者体内可能效果完全不同，而PDO模型能够帮助提前筛选适合接种的人群。

2、免疫细胞杀伤评价平台

作者发现Mesovac（一种靶向间皮素的纳米疫苗）诱导的T细胞能够识别PDO→浸润PDO→产生IFN-γ，证明免疫反应真实发生，这是传统细胞系难以实现的。

3、联合治疗筛选平台

作者在PDO微流控芯片模型中，进一步验证了三联（纳米疫苗（Adj-MSLN4）+ 化疗（FFX）+ 免疫检查点抑制剂（ATEZ））疗法的抗原特异性，相较于单因素治疗，联合治疗表现出更优的抗肿瘤效果，能够保持PD-L1+ T细胞水平，减少肿瘤干细胞群，抑制侵袭性PDAC亚群，显示出协同作用。

这说明PDO不仅能评价单药，还能筛选最佳联合方案。

图：肿瘤芯片上的共培养

四、对类器官行业的启示

这篇文章体现出类器官正在从“疾病模型”升级为“功能模型”。

我们所熟知的PDO应用主要集中于药敏测试、基因研究、发病机制研究等。这篇文章则启示PDO应用范围将更加广泛，例如免疫治疗评价：CAR-T、TCR-T、肿瘤疫苗、双抗、PD-1/PD-L1；联合用药筛选如：化疗+免疫治疗、靶向药+免疫治疗、放疗+免疫治疗；个体化治疗预测：利用患者PDO、PBMC、TIL构建个体化模型，实现“先体外验证，再临床用药”。

结语

这项研究建立了一套基于患者来源类器官（PDO）、患者免疫细胞和微流控芯片的综合评价体系。该平台不仅能够观察免疫细胞是否被激活，更能够直接评估其是否能够识别、浸润并杀伤患者来源肿瘤组织。对于类器官而言，这标志着PDO正在从传统的“药物筛选模型”向“免疫治疗功能验证平台”转变。未来，无论是肿瘤疫苗、CAR-T、TCR-T还是免疫检查点抑制剂，都有望在这类PDO-免疫细胞共培养体系中完成更加接近临床真实情况的疗效验证，从而推动精准医疗和个体化治疗的发展。

参考文献：

Ferreira, Nathalia et al. “Advanced Human Immune Cell-Organoid Co-Cultures for Functional Testing of Cancer Nanovaccines.” Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) vol. 13,10 (2026): e15199. doi:10.1002/advs.202515199

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