近年来，GLP-1无疑是生物医药领域最火热的话题之一。从独占鳌头的诺和诺德司美格鲁肽（Semaglutide）到礼来的替尔泊肽（Tirzepatide），再到众多跨国药企和创新药企业持续布局的新一代减重药物，GLP-1赛道正在以前所未有的速度扩张。

       过去几年，GLP-1药物不仅重塑了糖尿病治疗格局，更推动全球减重市场进入爆发期。根据多家市场研究机构预测，全球GLP-1相关市场规模未来十年有望突破千亿美元。

       然而，当越来越多企业加入这场竞争时，一个新的问题逐渐浮现：如果直接补充GLP-1已经取得巨大成功，那么下一代减肥药还能如何突破？

       Hans Clevers团队近期发表于Science的研究“Description and functional validation of human enteroendocrine cell sensors”，或许给出了新的方向。这项研究并没有继续围绕GLP-1本身展开，而是将研究重点放在了GLP-1产生的源头——肠内分泌细胞（Enteroendocrine Cells，EEC）上。更重要的是，研究团队利用人源类器官技术，系统构建了肠道激素分泌调控网络，并发现多个潜在的新型药物靶点。这不仅是一篇GLP-1研究论文，更代表着类器官技术正在深刻改变代谢疾病药物研发模式。

一、什么是GLP-1？

       GLP-1（Glucagon-Like Peptide-1，胰高血糖素样肽-1）是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰素，L细胞大量分布在远端肠道。进食后，GLP-1水平迅速升高，并产生一系列代谢效应，如刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空、增强饱腹感、降低食欲等。这些作用共同促进体重下降和血糖控制，正因为如此，GLP-1受体激动剂成为近年来最成功的创新药类别之一。

图：什么是GLP-1？

       但需要注意的是：GLP-1只是L细胞分泌的众多激素之一。事实上，同一类细胞还能够分泌其他激素如PYY、Oxyntomodulin（OXM）、GLP-2、Neurotensin等多种代谢相关激素，基于此，于是研究团队提出：与其外源补充GLP-1，不如直接激活这些细胞，让人体自主分泌多种有益激素，这种策略有望实现更加接近生理状态的代谢调控。

二、肠内分泌细胞：被低估的“代谢控制中心”

       肠道中的肠内分泌细胞（Enteroendocrine Cells，EECs）虽然仅占肠上皮细胞总数约1%，却承担着机体最重要的营养感知功能。它们能够感知葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、胆汁酸等营养成分，并通过释放激素将信息传递给胰腺、肝脏、中枢神经系统和免疫系统，因此，EEC被认为是连接肠道与大脑的重要“信息中枢”。

图：肠内分泌细胞（EECs）分泌众多肠道激素

       然而长期以来，EEC研究进展缓慢，原因就是传统组织样本中很难分离足够数量的EEC进行功能研究。如果采用动物模型，又存在明显的物种差异，动物实验的结果很难完全在人身上完美复现，例如部分激素在人和小鼠中的表达模式完全不同，这也导致许多潜在药物靶点缺乏可靠验证。

三、人源类器官：突破动物模型局限的新工具

       近年来，类器官（Organoid）技术迅速发展。与传统细胞系相比，类器官能够保留组织原有的细胞组成、三维结构、分化特征和生理功能。特别是在胃肠道研究领域，人源类器官已经成为研究肠道疾病和药物反应的重要平台。

       在本研究中，Hans Clevers团队进一步优化了胃肠道类器官体系。研究人员通过诱导关键转录因子NEUROG3表达，使胃类器官和肠类器官能够大量分化形成成熟肠内分泌细胞。这意味着研究人员首次能够在体外稳定获得大量具有激素分泌能力的人源EEC，从而实现过去难以完成的大规模功能筛选。

图：富含EEC细胞的类器官

       研究团队首先构建了覆盖：胃、小肠、结肠的人源类器官模型，随后建立多个荧光报告系统，对不同EEC亚群进行分选。结合单细胞测序与转录组分析，研究人员绘制出目前最完整的人类胃肠道EEC图谱之一。

       研究还发现CD200能够作为泛EEC表面标志物，这一发现显著提高了EEC富集效率，对于未来开展单细胞测序、空间转录组以及药物筛选研究具有重要价值。

四、新GLP-1调控靶点的发现

       研究团队进一步构建22个受体敲除类器官模型，随后逐一检测各种受体激活后对激素分泌的影响，最终发现多个能够促进GLP-1释放的重要靶点。

1、GPBAR1

       GPBAR1（又称TGR5）是一种胆汁酸受体，当胆汁酸与其结合后，可刺激肠内分泌细胞释放GLP-1。但过去的研究往往是利用小鼠模型或者是肠癌细胞系完成，而人类L细胞是否真的依赖GPBAR1释放GLP-1依旧没有非常强有力的证明

       而Hans Clevers团队的这项新研究利用人源肠道类器官→L细胞富集→GPBAR1敲除→胆汁酸刺激，直接证明GPBAR1缺失后，胆汁酸诱导的GLP-1释放明显下降，因此首次在人源类器官水平较为系统地验证了“胆汁酸→GPBAR1→GLP-1”这一经典通路。

图：GPBAR1敲除组GLP-1释放显著下降

2、CASR

       钙敏感受体，同时也是氨基酸感知通路的重要组成部分，研究发现CASR激活能够促进GLP-1释放。

3、FFAR2 / FFAR4 / GPR119

       研究显示人肠道内皮细胞（ECs）通过FFAR2、FFAR4和GPR119几种受体对脂肪酸作出反应，这与小鼠研究的结果截然相反。

       研究还发现，除了GPBAR1、CASR、FFAR2/4和GPR119等经典代谢受体外，ABCC8、HCAR家族受体以及部分嗅觉受体等多种分子也参与肠内分泌细胞的激素调控过程。这些受体能够感知离子通道状态、乳酸、酮体以及其他代谢产物信号，进一步说明肠内分泌细胞并非单纯只能生产GLP-1，而是一个能够整合营养、代谢及微环境信息的复杂感知网络。对于药物研发而言，这意味着未来减重治疗的干预对象可能不仅局限于GLP-1本身，而是转向调控GLP-1释放源头的多种上游感受器。

五、总结

       本研究通过构建胃、小肠和结肠来源的人源类器官模型，并结合荧光报告系统、单细胞测序及CRISPR基因编辑技术，实现了对不同EEC亚群的精准识别与功能解析。研究人员不仅绘制了较为完整的人类EEC图谱，还系统评估了多种感受器与激素分泌之间的关系，为后续机制研究提供了重要参考。

       从更广泛的角度来看，这项工作也展现了类器官技术在代谢疾病研究中的独特优势。与传统细胞系相比，类器官能够更好地保留组织原有的细胞组成和生理功能；而相较于动物模型，人源类器官则能够更真实地反映人体的生物学特征。随着类器官培养、单细胞组学以及基因编辑技术的不断发展，这类平台有望在肥胖、糖尿病、肠脑轴以及肠道菌群等研究领域发挥越来越重要的作用。

参考文献&来源：

[1]Beumer, Joep et al. “Description and functional validation of human enteroendocrine cell sensors.” Science (New York, N.Y.) vol. 386,6719 (2024): 341-348. doi:10.1126/science.adl1460
[2]https://sydenhamclinic.com/glp-1-agonists-what-is-it/

[3]Grundeken, Esmée, and Sahar El Aidy. “Enteroendocrine cells: the gatekeepers of microbiome-gut-brain communication.” NPJ biofilms and microbiomes vol. 11,1 179. 1 Sep. 2025, doi:10.1038/s41522-025-00810-x

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