从传统中药陈皮到铁死亡新靶点发现

文献来源：

Guo X et al.

Hesperidin from Chenpi Ameliorates Skin Photoaging by Targeting HSPA1L to Stabilize GPX4 and Suppress Ferroptosis

Antioxidants (2026)

一、皮肤衰老的原因

在我们的传统观念里面，皮肤衰老是年龄增长带来的自然现象，而实际上，皮肤衰老可以细为两种：

1、内源性衰老（Intrinsic Aging）——年龄增长驱动

🟢胶原蛋白减少

🟢弹性纤维断裂

🟢细胞增殖能力下降

表现为：细纹、干燥、松弛

2、外源性衰老（Photoaging）——紫外线照射导致，又称光老化

研究显示：UVA（长波紫外线，320~400nm）和UVB（中波紫外线，290~320nm）能够持续刺激皮肤细胞产生大量Reactive Oxygen Species（ROS），即活性氧自由基。

ROS过量积累后会引起DNA损伤、蛋白质氧化、线粒体功能异常、胶原降解和炎症反应，最终导致皱纹形成、皮肤粗糙、弹性下降、色素沉着等。

图：紫外线通过活性氧（ROS）介导皮肤光老化的机制

二、光老化研究的新热点：铁死亡（Ferroptosis）

近几年研究发现：紫外线诱导的氧化损伤背后还存在一个关键过程——Ferroptosis（铁死亡），铁死亡是一种特殊的程序性细胞死亡形式。其核心特征包括：Fe2+积累、脂质过氧化、线粒体损伤、抗氧化系统崩溃等。

与凋亡不同，铁死亡是细胞因铁催化的脂质过度氧化、导致细胞膜破裂而死亡，而凋亡则是细胞主动按程序自我分解。

研究发现：UV照射后，ROS升高、脂质过氧化增加、GPX4下降，最终诱导角质形成细胞发生铁死亡，这会进一步促进炎症因子释放、胶原降解与皮肤衰老，故而阻断铁死亡正在成为抗光老化研究的新方向。

图：铁死亡机制图

三、从二维细胞到三维皮肤类器官：光老化研究模型正在升级

文章中研究团队先建立UVB诱导的人皮肤成纤维细胞（HSF）和人永生化角质形成细胞（HaCaT）光老化模型，通过细胞活力检测、ROS荧光染色、衰老标志物分析（SA-β-gal）、氧化应激指标测定（MDA/SOD）、炎症因子检测（IL-1β、IL-6、TNF-α）、胶原相关基因与蛋白表达分析（MMP-1、MMP-3、TIMP1、COL1A1、COL3）及细胞迁移实验，发现橙皮苷能够降低两种细胞的ROS水平和SA-β-gal活性、减少MDA生成并提升SOD活性、抑制炎症因子分泌，在HSF细胞中下调MMP-1/MMP-3并上调TIMP1及COL1A1/COL3蛋白表达，在HaCaT细胞中促进细胞迁移，最终缓解光老化并维持细胞活力。

图：光老化细胞模型构建

但真实皮肤远比单一细胞复杂得多，于是研究人员、尝试利用三维培养体系重建皮肤组织微环境。与传统二维细胞培养相比，皮肤类器官能够同时保留表皮细胞与真皮细胞之间的空间结构关系，并形成类似天然皮肤的组织分层结构。

研究团队从24小时龄C57BL/6小鼠分离皮肤组织，经酶解分离表皮和真皮后制备单细胞悬液，混合接种于transwell小室中进行3D类器官培养，于第7天连续3天给予80 mJ/cm² UVB和160 mJ/cm² UVA照射建立光老化模型，通过免疫荧光（K14/COL3）、HE染色、ROS和SA-β-gal染色及上清液ELISA检测发现，橙皮苷能够改善类器官的组织结构、降低ROS水平和SA-β-gal活性、减少MMP-1/MMP-3释放及炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）分泌，从而缓解皮肤类器官的光老化损伤。

图：橙皮苷可改善皮肤类器官中的光老化现象

四、橙皮苷通过“HSPA1L-GPX4-铁死亡”通路延缓皮肤光老化

为了进一步解析橙皮苷的作用机制，研究团队结合转录组学、代谢组学及蛋白质组学分析发现，铁死亡（Ferroptosis）是其发挥抗光老化作用的关键调控通路。紫外线照射会导致细胞内活性氧（ROS）积累、脂质过氧化增强以及Fe2+异常升高，进而诱导铁死亡发生，加速皮肤衰老进程。而橙皮苷能够显著降低氧化应激水平，恢复细胞抗氧化能力，并提高铁死亡核心抑制蛋白GPX4的表达，从而阻断铁死亡的发生。

进一步研究发现，橙皮苷并非直接作用于GPX4，而是通过结合热休克蛋白家族成员HSPA1L发挥作用。HSPA1L作为分子伴侣蛋白，可帮助维持GPX4稳定，防止其在紫外线损伤条件下发生降解。作者首次提出橙皮苷通过激活“HSPA1L-GPX4”保护轴抑制铁死亡，从而缓解皮肤光老化，为天然活性成分抗衰老研究提供了新的分子机制和潜在药物靶点。

结语

这项研究不仅发现了陈皮来源天然产物橙皮苷通过“HSPA1L-GPX4-铁死亡”轴改善皮肤光老化的新机制，更重要的是展示了皮肤类器官在抗衰老研究中的独特价值。

从二维细胞到三维类器官，再到未来的人源化皮肤模型，皮肤研究正在逐步摆脱传统模型的局限。对于化妆品开发、医美产品评价以及抗衰老药物筛选而言，皮肤类器官正成为连接基础研究与临床应用的重要桥梁。

图：皮肤类器官的应用

未来，随着皮肤类器官与空间组学、多重荧光成像、高内涵分析等技术的结合，我们有望在更加接近人体真实生理环境的条件下，系统解析皮肤衰老与再生机制，加速下一代精准抗衰老产品的研发。

参考文献&来源：

[1]Guo, Xiaoyu et al. “Hesperidin from Chenpi Ameliorates Skin Photoaging by Targeting HSPA1L to Stabilize GPX4 and Suppress Ferroptosis.” Antioxidants (Basel, Switzerland) vol. 15,4 484. 14 Apr. 2026, doi:10.3390/antiox15040484

[2]Gui, Qixiang et al. “Extracellular vesicles derived from mesenchymal stem cells: the wine in Hebe's hands to treat skin aging.” Precision clinical medicine vol. 7,1 pbae004. 24 Feb. 2024, doi:10.1093/pcmedi/pbae004

[3]Teng, Yan et al. “Emerging role of ferroptosis in ultraviolet radiation-driven skin photoaging: a narrative review.” Photochemical & photobiological sciences : Official journal of the European Photochemistry Association and the European Society for Photobiology vol. 24,3 (2025): 531-542. doi:10.1007/s43630-025-00691-1

[4]Hong, Zi-Xuan et al. “Bioengineered skin organoids: from development to applications.” Military Medical Research vol. 10,1 40. 22 Aug. 2023, doi:10.1186/s40779-023-00475-7

[5]Lee, J., van der Valk, W.H., Serdy, S.A. et al. Generation and characterization of hair-bearing skin organoids from human pluripotent stem cells. Nat Protoc 17, 1266–1305 (2022). https://doi.org/10.1038/s41596-022-00681-y

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