心脏类器官作为连接基础研究与临床转化的重要模型体系，近年来快速发展，然而，大部分培养的类器官长期停留在类似胎儿心肌的状态，其在疾病模拟和药物评价中的应用仍受到限制。

2025年发表于Nature Cardiovascular Research的一项题为“Maturation of human cardiac organoids enables complex disease modeling and drug discovery”的研究提出了一种新的心脏类器官成熟化策略，通过调控AMPK与ERR信号通路，促进类器官代谢、结构和功能全面成熟，建立更加接近成人心脏的人源模型体系。

该研究不仅实现了遗传性心肌病和心律失常模型构建，同时验证了成熟心脏类器官在心血管药物筛选中的应用潜力，为下一代人体相关疾病模型的发展提供了重要方向。

一、心脏类器官：从“像心脏”到“成为心脏模型”

图：人多能干细胞衍生的血管细胞可改善心脏类器官的功能

近年来，人源多能干细胞（human pluripotent stem cells，hPSCs）来源的心肌细胞和心脏类器官（human cardiac organoids，hCOs）逐渐成为心血管研究的重要工具。相比传统动物模型，类器官能够保留人源遗传背景，并在一定程度上模拟人体组织结构，因此在遗传性心脏疾病研究以及药物开发领域具有独特优势。

然而，目前大多数hPSC来源心肌模型仍存在一个关键限制：它们更接近“发育中的心脏”，而不是成熟成人心脏。未成熟心肌细胞通常表现为：自发搏动频率过高；肌节结构不完善；线粒体氧化代谢不足；钙循环系统不成熟等。这些特征限制了其对于复杂心脏疾病，尤其是心律失常、心肌病以及药物毒性评价的预测能力。因此，如何在体外实现心肌成熟，一直是类器官领域的重要科学问题。

二、利用代谢信号推动心脏类器官成熟

图：文献实验方案设计

心肌成熟过程伴随着显著的代谢转换，胚胎阶段心肌主要依赖糖酵解供能，而成年心肌则高度依赖：线粒体氧化磷酸化；脂肪酸氧化；高效ATP生成。

基于这一特点，研究人员提出：如果能够模拟成人心脏成熟过程中发生的代谢变化，是否可以促进类器官获得更加成熟的功能状态？

研究团队选择了两个关键代谢调控节点：

1、AMPK（AMP-activated protein kinase）

作为细胞能量感受器，AMPK能够调控：能量代谢；线粒体功能；细胞应激响应。

2、ERR（Estrogen-related receptor）

ERR家族转录因子参与：氧化磷酸化；线粒体生成；脂肪酸代谢调控。

研究发现，联合激活AMPK和ERR信号能够显著促进心脏类器官成熟。

三、单细胞测序揭示类器官内部复杂细胞生态

真实心脏并非由单一心肌细胞组成，而是由多种细胞共同维持组织稳态。

研究利用单核RNA测序分析发现：DM-hCO仍然保持：心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、心外膜细胞等多种细胞类型。这说明成熟化策略并不是简单改变细胞比例，而是促进整个类器官生态系统发生功能优化。

图：心脏类器官&人类心脏数据共聚类分析

四、成熟化心脏类器官呈现成人心肌特征

与传统培养体系（SF-hCO）相比，成熟化心脏类器官（DM-hCO）表现出多方面改善：与SF-hCO心肌细胞簇1和2相比，在DM-hCO中上调表达的基因在心脏收缩及发育相关功能领域中显著富集。这些基因包括肌节成熟标志物TNNI3和MYL2，以及调控心脏发育的转录因子，如FOXP1、SOX6和CSRP3。

图：DM-hCO vs SF-hCO功能比较

五、成熟心脏类器官实现复杂心脏疾病模拟与药物筛选

为了验证DM-hCO是否能够模拟真实疾病状态，研究团队进一步建立了DSP突变相关心肌病模型。

DSP（Desmoplakin）是维持心肌细胞连接的重要结构蛋白。DSP异常可导致扩张型心肌病、心律失常和心肌纤维化。传统二维培养模型难以模拟复杂细胞互作，而DM-hCO由于包含心肌细胞、成纤维细胞、血管相关细胞等，能够更加真实地重现疾病过程。研究观察到：DSP突变DM-hCO出现DSP表达下降、CX43定位异常、肌节结构紊乱和舒张功能异常。

药物诱导心律失常一直是心血管药物研发的重要风险。研究团队利用CiPA相关药物体系评价DM-hCO。结果显示：高风险药物可诱导收缩持续时间延长，增加异常节律风险；低风险药物对功能参数影响有限。此外，DM-hCO还能区分不同肌球蛋白激活剂对于收缩持续时间的影响。这一结果表明：成熟化心脏类器官不仅能够模拟疾病，也具备用于药物筛选和安全评价的潜力。

图：动态模拟DSP型心肌病及DM-hCOs中治疗候选药物的筛选

结论：

总体而言，本研究提出了一种基于代谢调控的人源心脏类器官成熟化策略，通过协同激活AMPK与ERR信号通路，成功构建了具有更高结构成熟度、代谢成熟度和功能成熟度的定向成熟心脏类器官（DM-hCO）。与传统培养体系相比，DM-hCO不仅在兴奋-收缩耦联、肌浆网钙循环以及收缩动力学等方面更接近成人心肌，还能够较好地模拟遗传性心肌病和心律失常等复杂疾病表型，并在心血管药物安全性评价和药效筛选中展现出良好的预测能力。

更重要的是，这项研究表明，心脏类器官的成熟并非单纯依赖培养时间的延长，而是可以通过精准调控关键代谢网络主动驱动其向成人样状态转变。这一策略不仅提升了类器官模型的生理相关性，也进一步拓展了其在疾病机制研究、药物研发和精准医学中的应用边界。

随着多组学分析、器官芯片、机械刺激及生物工程技术的不断发展，未来的心脏类器官有望进一步实现组织结构、细胞组成和生理功能的全面成熟，成为连接基础研究、临床转化和新药开发的重要桥梁。对于心血管研究而言，如何构建更加接近真实人体心脏的体外模型，将是推动疾病机制解析和精准治疗发展的关键方向，而这项研究无疑为这一目标提供了具有重要参考价值的新思路。

参考文献&来源：

[1]Pocock, Mark W et al. “Maturation of human cardiac organoids enables complex disease modeling and drug discovery.” Nature cardiovascular research vol. 4,7 (2025): 821-840. doi:10.1038/s44161-025-00669-3

[2]Voges, Holly K et al. “Vascular cells improve functionality of human cardiac organoids.” Cell reports vol. 42,5 (2023): 112322. doi:10.1016/j.celrep.2023.112322

[3]Volmert, Brett et al. “A patterned human primitive heart organoid model generated by pluripotent stem cell self-organization.” Nature communications vol. 14,1 8245. 12 Dec. 2023, doi:10.1038/s41467-023-43999-1

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