近年来，患者来源类器官（Patient-Derived Organoid，PDO）已成为肿瘤研究和精准医学的重要工具。相比传统二维细胞系和动物模型，类器官能够更真实地保留患者肿瘤的遗传背景和组织特征，因此被广泛应用于疾病机制研究、药物筛选及个体化治疗评价。

       然而，对于脑肿瘤而言，真正能够服务于精准医疗的类器官模型却一直难以建立。一方面，脑肿瘤具有高度复杂的组织结构，其生长和演进不仅依赖肿瘤细胞本身，还受到神经元、胶质细胞、免疫细胞、血管系统以及细胞外基质等多种微环境因素共同调控；另一方面，目前常用的脑肿瘤类器官模型在培养过程中往往会逐渐丢失这些关键组成，导致模型与患者真实肿瘤之间存在明显差距，尤其难以准确预测患者对治疗的临床反应。

       近日，发表于Cell Stem Cell的一项研究提出了一种全新的脑肿瘤建模策略——Individualized Patient Tumor Organoid（IPTO）。研究团队将患者来源的新鲜脑肿瘤组织直接植入人诱导多能干细胞（iPSC）来源脑类器官，在保留肿瘤组织结构的同时，最大程度维持了肿瘤微环境及空间异质性。更重要的是，作者首次证明，该模型能够在体外预测患者接受替莫唑胺（TMZ）治疗后的临床疗效，为脑肿瘤精准医学提供了新的技术路径。

图：文章整体技术路线示意图

一、传统脑肿瘤类器官仍然存在局限

       过去几年，脑肿瘤类器官技术取得了快速发展，例如Glioblastoma Organoid（GBO）和GLICO（Glioblastoma-Cerebral Organoid）等模型，为脑肿瘤发生机制、侵袭行为及药物研究提供了重要工具。然而，这些模型仍存在三个共同瓶颈：

1、肿瘤微环境难以长期保留。在培养过程中，免疫细胞、血管细胞及基质成分会逐渐减少，最终模型主要由肿瘤细胞构成，难以真实反映患者体内复杂的肿瘤生态系统。

2、空间异质性容易丢失。大多数模型需要先将患者肿瘤消化成单细胞，再重新培养形成类器官。这一过程虽然提高了培养效率，却不可避免地破坏了原有组织结构，使不同区域肿瘤细胞之间的空间关系难以保留。

3、缺乏稳定预测患者疗效的能力。尽管已有研究尝试利用类器官开展药敏实验，但由于模型成熟度和稳定性不足，其预测结果与患者真实临床疗效之间的一致性始终有限。

       而IPTO最大的改变，就是直接保留患者原始肿瘤组织块，并将其植入已经形成神经组织微环境的脑类器官中，让肿瘤在更接近生理状态的环境中继续生长，而不是重新从零开始构建组织，与传统PDO相比，该方法更好地保留了原始组织结构及细胞组成。

图：IPTO构建流程

二、IPTO为何能够成为脑肿瘤精准医学的新平台？

1、覆盖多种脑肿瘤类型，建模成功率显著提升

       研究团队首先验证了IPTO的适用范围。结果显示，该模型不仅成功构建了胶质母细胞瘤（GBM），还覆盖了低级别胶质瘤（LGG）、IDH突变型胶质瘤、儿童脑肿瘤以及脑转移瘤等多种脑肿瘤类型，展现出较好的普适性。这一结果意味着，IPTO并非针对某一种肿瘤优化的特定模型，而是有望成为适用于不同脑肿瘤类型的统一研究平台，为后续药物筛选和机制研究奠定了基础。

图：不同脑肿瘤类型均可成功建立IPTO模型

2、保留的不只是肿瘤细胞，而是完整的肿瘤生态系统

       如果说较高的建模成功率解决了能不能培养出来的问题，那么IPTO真正的创新，在于解决了培养出来的模型像不像患者的问题。

       研究团队通过多重免疫荧光、空间组织学及单细胞测序等技术发现，IPTO不仅保留了肿瘤细胞，还较好地维持了患者肿瘤中的血管内皮细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、小胶质细胞以及T细胞等多种微环境成分。与此同时，肿瘤与脑类器官之间还能形成新的相互作用，使模型更接近患者体内真实的脑组织环境。

       这一点尤为重要。越来越多研究表明，脑肿瘤的发生、侵袭及耐药并非由肿瘤细胞单独决定，而是肿瘤细胞与免疫细胞、血管系统及神经微环境共同作用的结果。如果模型仅保留肿瘤细胞，很多治疗反应和耐药机制都无法真实再现。换句话说，IPTO保留下来的不仅是一个肿瘤，更是一个完整的肿瘤生态系统（Tumor Ecosystem）。

图：IPTO较好保留了患者脑肿瘤中的血管等组成

3、从基因组到单细胞，IPTO高度还原患者原发肿瘤

       评价一个类器官是否可靠，仅凭形态相似远远不够，更重要的是其分子特征是否能够忠实反映患者肿瘤。

       为此，作者从多个层面对IPTO进行了系统验证。全外显子测序（WES）显示，IPTO能够稳定保留患者肿瘤的大部分驱动突变；DNA甲基化分析进一步证明，其分子分型与原发肿瘤保持高度一致；而单细胞RNA测序则显示，患者肿瘤中不同状态的恶性细胞群——包括NPC-like、OPC-like、AC-like及MES-like等——均能够在IPTO中得到保留，其细胞比例和转录特征与原发组织高度相似。

       值得注意的是，作者还观察到不同患者IPTO之间仍保留明显的个体差异，这意味着模型并未因体外培养而趋于同质化，而是真正保留了患者自身的生物学特征。这也是其能够用于个体化药物评价的重要基础。

图：IPTO与PT所含的细胞群完全相同

4、类器官可以预测患者真实疗效

       研究团队以前瞻性方式建立了患者IPTO模型，并在体外同步开展替莫唑胺（TMZ）药敏实验。随后，将实验结果与患者术后接受标准TMZ治疗后的真实临床结局进行比较。

       结果显示，IPTO对TMZ敏感的患者，大多数在临床上也获得了较好的治疗反应；而IPTO耐药的患者，则更容易出现疾病进展。更值得关注的是，在部分病例中，IPTO对疗效的预测甚至优于目前临床广泛使用的MGMT启动子甲基化状态。

       这一结果意味着，IPTO提供的是一种功能性预测（functional prediction），它并非依赖单一分子标志物，而是综合反映患者肿瘤及其微环境对药物的整体反应，更接近真实的临床治疗过程。

图：IPTO检测结果能准确预测患者对TMZ治疗的反应

5、IPTO为研究脑肿瘤耐药机制提供了新的工具

       通过治疗前后单细胞分析，作者发现TMZ处理后，肿瘤细胞组成发生明显变化：对治疗较敏感的NPC-like细胞逐渐减少，而MES-like细胞比例增加，并伴随着SPP1-CD44、APP-CD74等细胞通讯信号增强。

       这些变化提示，TMZ耐药并非单纯由某一个基因突变导致，而是肿瘤细胞状态转换以及肿瘤微环境共同重塑的结果。由于IPTO保留了免疫细胞和脑组织微环境，因此能够更真实地观察这一动态过程，也为未来寻找新的治疗靶点提供了实验基础。

图：IPTO可揭示药物反应及耐药机制

       当然，IPTO仍存在一定局限。例如，目前培养周期、样本获取及规模化应用仍有进一步优化空间；脑类器官本身的成熟度和标准化程度，也可能影响模型的稳定性。此外，文章主要验证了TMZ治疗，对于靶向治疗、免疫治疗及联合治疗方案的预测能力，仍需更大规模的临床研究加以验证。

总结：

       从传统的患者来源类器官，到融合脑组织微环境的IPTO，脑肿瘤模型正逐步从“重建肿瘤”迈向“重建肿瘤生态系统”。这项发表于Cell Stem Cell的研究，不仅提高了脑肿瘤类器官的真实性，更首次证明其具备预测患者临床治疗反应的能力，为功能性精准医学提供了新的实践路径。

       未来，随着培养体系进一步标准化以及更多临床证据积累，IPTO有望应用于药物敏感性评估、新药筛选、耐药机制研究乃至个体化治疗决策，为脑肿瘤精准医学的发展提供更加可靠的实验平台。

参考文献&来源：

[1]Peng T, Ma X, Hua W ...Individualized patient tumor organoids faithfully preserve human brain tumor ecosystems and predict patient response to therapy Cell Stem Cell, 2025; 32, 652-669.e11

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