近年来，“冷肿瘤（Cold tumor）”已经成为肿瘤免疫治疗领域最受关注的话题之一。越来越多研究发现，许多患者并非没有抗肿瘤免疫反应，而是效应T细胞始终无法进入肿瘤核心区域，因此PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂疗效十分有限。

       近期一项发表于Cancer Discovery的题为LPL-Positive Endothelial Cells Control T-cell Homing in Liver Metastasis的文章提出了一个全新的观点：真正限制T细胞进入肿瘤的最后一道屏障，并非趋化因子，也不仅仅是异常血管，而是一类具有抗原呈递能力的特殊血管内皮细胞。

       作者首次鉴定出LPL+肿瘤内皮细胞（LPL+ TEC），并证明其能够通过增强MHC-I介导的交叉抗原呈递，促进CD8+ T细胞跨越血管屏障进入肝转移灶，为冷肿瘤向热肿瘤转化提供了新的理论基础。

一、什么是冷肿瘤？

       过去几年，随着PD-1/PD-L1抑制剂广泛应用，一个现象越来越明显：并不是所有患者都能从免疫治疗中获益。

       根据肿瘤免疫微环境特征，目前通常将实体瘤分为三种免疫表型（immune phenotype）：

       Inflamed（热肿瘤）：大量CD8+T细胞浸润肿瘤实质，对ICB（免疫检查点阻断）治疗响应较好；

       Immune-excluded（免疫排斥型）：T细胞聚集于肿瘤边缘或血管周围，却难以进入肿瘤内部；

       Immune-desert（免疫荒漠型）：几乎检测不到效应T细胞，是典型的“冷肿瘤”。

       越来越多证据表明，真正导致免疫治疗耐药的，并不仅仅是免疫荒漠，而是免疫排斥型肿瘤（immune-excluded tumor）。这类患者体内已经存在肿瘤特异性T细胞，但这些细胞始终停留在肿瘤外围，无法完成跨内皮迁移（transendothelial migration），最终失去杀伤肿瘤的机会。

图：不同类型肿瘤微环境的特征

       从VEGF到CAF，过去十余年，围绕T细胞浸润障碍，研究者们提出了多个经典机制。例如：VEGF导致血管畸形、CAF形成致密基质屏障、CXCL9/CXCL10不足导致趋化能力下降、TGF-β抑制T细胞迁移等。这些理论共同推动了抗VEGF联合PD-1、抗TGF-β等多种联合治疗策略的发展。

       然而，即使改善了血管、提高了CXCL9表达，仍然有大量CD8+ T细胞停留在血管周围。这一现象说明，趋化因子能够引导T细胞的去向，但真正决定其能否进入肿瘤内部，可能还存在另一道此前未被认识的许可机制（licensing mechanism）。

二、LPL+血管内皮：作者发现了一类新的免疫调节细胞

       作者首先对ACT治疗过程中肿瘤内皮细胞进行单细胞RNA测序。分析结果显示，肿瘤血管内皮并不是均一群体，而是存在多个功能状态不同的亚群。其中，一个在免疫治疗后迅速扩增的TEC亚群最引人关注。它不仅富集IFN-γ响应、炎症反应以及抗原加工相关基因，更高表达一个令人意外的分子——LPL（Lipoprotein lipase）。

       LPL传统上是一种经典脂质代谢酶，与甘油三酯水解密切相关，很少与肿瘤免疫联系在一起。作者进一步利用组织免疫荧光进行验证，结果发现，LPL高表达血管周围聚集了大量CD8+ T细胞，而LPL低表达区域则几乎没有明显免疫浸润。这一现象提示，LPL不仅是一个内皮细胞标志物，更可能参与调控效应T细胞归巢（homing）。

图2：ACT处理后与LPL低表达血管相比，LPL高表达血管周围有大量T细胞聚集

三、血管内皮也能“呈递抗原”

       传统观点认为，血管内皮主要通过ICAM-1、VCAM-1等黏附分子帮助T细胞黏附和滚动。然而作者发现，LPL几乎不影响这些经典黏附分子，而是显著增强MHC-I抗原加工与交叉呈递通路。

       LPL过表达后，TAP1、TAP2、蛋白酶体相关分子以及MHC-I表达均明显升高，内皮细胞表面能够展示更多来源于肿瘤的抗原肽，从而被已经活化的CD8+ T细胞识别。这一结果意味着，LPL+ TEC获得了类似专业抗原呈递细胞（APCs）的部分功能。

       虽然其缺乏CD80/CD86等共刺激分子，无法激活初始T细胞，但却能够帮助效应T细胞识别血管、停留血管，并最终完成跨内皮迁移。

       作者进一步通过内皮特异性LPL敲除及MHC-I阻断实验验证了这一机制，建立了完整的因果链：LPL↑→ MHC-I交叉呈递↑→ CD8+ T细胞识别血管 → 跨内皮迁移↑→ 肿瘤浸润增加。

图：在LPL过表达的内皮细胞中，与抗原加工及MHC-I介导的抗原呈递相关的基因显著富集

四、冷肿瘤治疗新方向

       这项研究重新定义了肿瘤血管在免疫微环境中的角色。过去，人们更多关注肿瘤细胞如何逃避免疫识别，而这项工作则提示，免疫治疗失败的原因还可能发生在更早阶段——T细胞尚未进入肿瘤之前。当血管内皮缺乏有效的抗原呈递能力时，即便机体已经存在大量肿瘤特异性T细胞，它们也难以完成跨内皮迁移，最终形成典型的“T-cell exclusion”表型。

       这一发现也为冷肿瘤治疗提供了新的方向，相比于单纯改善血管结构或增加趋化因子表达，未来或许可以通过重塑LPL+ TEC功能，提高血管内皮抗原呈递能力，从源头改善T细胞归巢效率，并进一步增强PD-1/PD-L1抑制剂、ACT及CAR-T等免疫治疗策略的疗效。

参考文献&来源：

[1]Zhang, Xiaowen et al. “LPL-Positive Endothelial Cells Control T-cell Homing in Liver Metastasis.” Cancer discovery, OF1-OF21. 20 Jul. 2026, doi:10.1158/2159-8290.CD-25-1411

[2]Rad, Habib Sadeghi et al. “Understanding the tumor microenvironment in head and neck squamous cell carcinoma.” Clinical & translational immunology vol. 11,6 e1397. 6 Jun. 2022, doi:10.1002/cti2.1397

[3]Boisson A, Noël G, Saiselet M, Rodrigues-Vitória J, Thomas N, Fontsa ML, Sofronii D, Naveaux C, Duvillier H, Craciun L, Larsimont D, Awada A, Detours V, Willard-Gallo K and Garaud S (2021) Fluorescent Multiplex Immunohistochemistry Coupled With Other State-Of-The-Art Techniques to Systematically Characterize the Tumor Immune Microenvironment. Front. Mol. Biosci. 8:673042. doi: 10.3389/fmolb.2021.673042

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