一种来源于迁移细胞的特殊细胞器，揭示TMJ骨关节炎的新治疗机制

       颞下颌关节骨关节炎（temporomandibular joint osteoarthritis，TMJ-OA）是一种涉及滑膜炎症、软骨退变以及软骨下骨重塑的慢性退行性疾病。临床上，患者可表现为关节疼痛、咀嚼功能障碍以及张口受限等症状。目前的治疗策略主要集中于缓解炎症、减轻疼痛以及延缓结构性损伤，但对于已经发生的软骨损伤，仍缺乏理想的再生修复策略。

       近年来，大量研究开始认识到：骨关节炎并不是单纯的软骨细胞疾病，而是滑膜、免疫细胞、软骨细胞以及细胞外基质之间复杂互作的结果。传统观点认为，炎症环境中的M1型巨噬细胞通过释放TNF-α、IL-1β等炎症介质，促进基质金属蛋白酶及其他分解代谢因子表达，从而加速软骨降解。因此，M1巨噬细胞通常被认为会加速OA进展。

       2026年发表在Journal of Nanobiotechnology的一项题为M1 macrophage-derived migrasomes ameliorate temporomandibular joint osteoarthritis via autophagy的研究提出了一个非常有意思的问题：M1巨噬细胞本身具有促炎作用，但它们产生的细胞器是否可能发挥完全不同的生物学功能？研究者将目光放到了近年来受到关注的一类特殊细胞外结构——migrasome（迁移小体）。

图：Graphical Abstract

一、Migrasome是什么？为什么它值得关注？

       Migrasome是一种与细胞迁移行为密切相关的膜性细胞器，与经典外泌体不同，migrasome通常形成于迁移细胞后方的retraction fibers（回缩纤维）尖端或交叉位置，直径通常明显大于典型的小型细胞外囊泡。

       已有研究显示，migrasome不仅能够携带蛋白质、RNA等生物活性物质，还可能参与细胞器清除以及细胞间物质传递，是一种与细胞迁移状态密切相关的细胞间信息传递平台。

       研究者利用透射电子显微镜（TEM）观察TMJ-OA患者滑膜组织，在组织中发现了典型的、类似“石榴”的多囊泡结构，直径约为0.5-3μm，并可以观察到内部多个小囊泡结构。

图：TMJ-OA患者滑膜组织中的migrasome样结构

       随后，研究者进一步在患者关节滑液中分离出了形态类似的结构，也就是说，migrasome不仅存在于滑膜组织中，而且能够进入滑液环境。

图：从患者滑液中分离出的migrasome样结构

二、TMJ-OA中migrasome的主要来源

       研究者首先利用公开的单细胞RNA测序数据GSE267942，对健康组和炎症状态下的TMJ组织进行分析。作者并没有直接寻找某一个migrasome标志物，而是建立了一个“Migrasome Score”，综合Tspan4、Cpq、Ndst1、Pigk、Eogt、Itgb1和Itga5等与migrasome形成相关的基因，对不同细胞群进行评分。结果显示，在炎症条件下，巨噬细胞群出现明显的高Migrasome Score，特别是CD86高表达的促炎性巨噬细胞群，在炎症组明显浸润，同时表现出较高的migrasome相关评分。

       研究者进一步使用mIHC进行空间验证，在患者TMJ-OA滑膜组织中，migrasome相关标志物TSPAN4、PIGK与M1巨噬细胞标志物CD80出现明显共定位，而与Vimentin阳性的成纤维样滑膜细胞以及CD31阳性内皮细胞的共定位较少。

图：TMJ-OA mIHC结果

       体外实验进一步发现，经过LPS+IFN-γ诱导的M1巨噬细胞产生了大量WGA阳性的migrasome结构，其数量明显高于FLS，而M0巨噬细胞产生的migrasome非常少，因此，研究者提出：在炎症性TMJ-OA微环境中，浸润性M1巨噬细胞可能是滑膜migrasome的重要来源之一。

三、M1巨噬细胞来源的migrasome会保护软骨

       研究者从M1巨噬细胞中分离migrasome，并与M1来源的exosome（外泌体）进行比较。TEM显示，两者在形态和尺寸上存在明显区别；Western blot进一步显示，TSPAN4、EOGT、PIGK等migrasome相关标志物在migrasome组中富集。

       随后，研究者将WGA标记的migrasome加入软骨细胞，共聚焦显微镜显示，这些migrasome能够被软骨细胞摄取，并分布于细胞质中。

图：WGA标记的迁移体在细胞中呈现绿色点状结构

       接下来，研究者利用TNF-α建立体外炎症模型。WB结果显示，TNF-α会导致软骨细胞活性下降，蛋白聚糖减少，MMP13和ADAMTS5升高，加入M1巨噬细胞来源的migrasome后，上述变化明显得到缓解；但是同样条件下加入M1来源的exosome，并没有产生类似的明显保护作用。

图：Western blot图像

       这个结果说明，M1巨噬细胞与M1巨噬细胞来源的migrasome，其生物学功能可能并不等价，虽然巨噬细胞被认为是促炎细胞，但不意味着其产生的所有细胞外囊泡都具有促炎作用。

四、颞下颌关节类器官——Mini-TMJ

       单纯二维细胞培养虽然便于研究分子机制，但很难模拟TMJ中滑膜—软骨之间的三维空间关系。因此，本研究建立了一个特殊三维模型：“Mini-TMJ”——滑膜类器官+软骨类器官共培养体系。

图：Mini-TMJ结构示意图

       软骨类器官来源于H9胚胎干细胞，经软骨诱导后形成具有一定分层结构的软骨样组织。组织学结果显示，其具有类似软骨组织的结构，并表现出Safranin O、Toluidine blue以及COL2A1阳性。

图：软骨类器官的组织学染色 & COL2A1组化染色

       与此同时，研究者将人源FLS与THP-1细胞共同培养，构建滑膜类器官。为模拟TMJ-OA条件，研究团队加入了5 µM碘乙酸钠（MIA）作为炎症剂，滑膜类器官的mIHC结果显示：Vimentin+ FLS主要位于较深层；CD68+ 巨噬细胞主要位于表层；CD68+CD80+ M1巨噬细胞同样定位于表层，这再现了炎症状态下滑膜的天然结构。

图：滑膜类器官mIHC结果

       进一步的免疫荧光染色结果显示：与对照组相比，经MIA处理的类器官在48小时后出现了显著的病理变化，包括MMP13蛋白水平升高和SOX9表达降低，这些分子变化符合骨关节炎的特征，证实了TMJ-OA类器官模型（Mini-TMJ）的成功建立。

图：MIA处理后SOX9下降、MMP13升高

五、migrasome为什么能够保护软骨？

       前面的结果已经证明M1-migrasome能够进入软骨细胞，并减轻炎症性损伤，作者进一步进行了定量蛋白质组学分析。

       结果发现，与M1来源exosome相比，migrasome具有明显不同的蛋白质组成，其中一个非常突出的特征就是：ATG8家族蛋白在migrasome中显著富集。

图：ATG8在migrasome中显著富集

       进一步的免疫荧光和Western blot显示，LC3B（ATG8同源蛋白）阳性信号与migrasome存在空间共定位，并且migrasome中富集LC3B和Beclin1（经典自噬标志物）。

图：LC3B与migrasome存在共定位，且LC3B和Beclin1在migrasome中富集

       这些发现提示M1型巨噬细胞来源的迁移体可能通过调控自噬发挥软骨保护作用。

六、migrasome → 自噬 → 软骨保护机制研究

       为了验证猜想，作者在Mini-TMJ中加入了尺寸选择性过滤器（孔径分别为3 µm和0.2 µm），3μm：允许migrasome通过，0.2μm：阻断migrasome转运。

图：过滤器示意图

       结果显示，当migrasome无法从滑膜类器官向软骨类器官转运时，软骨类器官中的LC3B↓、Beclin1↓、p62↑，提示自噬相关过程受到抑制；而当重新加入外源M1来源migrasome后，自噬活性重新恢复。

图：不同处理条件下经不同尺寸滤膜选择性过滤后的LC3B免疫荧光图像

       随后，研究团队进一步在 TNF -α刺激的软骨细胞中验证了这些发现。在TNF-α诱导的软骨细胞模型中，加入migrasome会使细胞中LC3-II/LC3-I比值升高、Beclin1表达升高，MMP13和ADAMTS5水平降低，而当加入自噬抑制剂3-MA后，migrasome的保护作用明显减弱，MMP13和ADAMTS5重新升高。

图：WB图像显示ADAMTS5、MMP13、Beclin1、LC3B的蛋白表达水平变化

       这些结果共同表明，M1型巨噬细胞来源的迁移体可激活软骨细胞的自噬，并抑制其在炎症微环境中被降解。

七、动物模型体内验证

       最后，研究者建立MIA诱导的SD大鼠TMJ-OA模型，并分别给予PBS、MIA以及MIA+migrasome关节腔注射，于8周后进行Micro-CT和组织学分析。

图：体内研究实验设计

       结果显示，MIA组大鼠出现明显的：髁突骨小梁吸收，BV/TV（骨体积与总体积比值）下降，BS/BV（骨表面积与骨体积比值）升高，软骨表面粗糙，细胞数量减少，表层裂隙，蛋白聚糖丢失。而migrasome治疗后，这些改变均得到不同程度的改善。

       改良Mankin评分也显示migrasome治疗可显著减轻骨关节退行性改变，使Mankin评分降至6.00±0.79，说明migrasome治疗能够明显降低OA组织学损伤程度。与此同时，免疫组化结果显示migrasome治疗还能有效缓解MIA诱导的MMP13水平升高及SOX9下降，并促进LC3B和Beclin1蛋白表达水平均显著升高。

       这些结果表明，在动物模型中再次观察到了，M1巨噬细胞来源的迁移体可显著促进自噬，从而抑制大鼠TMJ软骨中的软骨降解。

结语

       这项研究的核心意义在于重新审视了M1巨噬细胞及其细胞外产物在TMJ-OA中的作用。研究发现，尽管M1巨噬细胞具有促炎特征，但其来源的migrasome却能够被软骨细胞摄取，并通过增强自噬、降低MMP13和ADAMTS5等分解代谢因子，从而发挥软骨保护作用。这提示migrasome可能是连接炎症微环境与组织修复的重要细胞间通讯载体，也为TMJ-OA的治疗提供了不同于传统抗炎策略的新思路。

       不过，目前migrasome发挥作用的关键货物及其精确分子机制仍有待进一步明确，其长期安全性、规模化制备和靶向递送也需要解决。因此，现阶段更适合将其视为一种具有潜力的概念验证。未来若能够解析其关键功能分子，并建立稳定、高效的递送体系，migrasome有望进一步发展为一种新型的组织修复治疗载体。

参考文献&来源：

[1]Sa G, Zou Z, Zhou H, Sa G, Zhou J, Tu H, Shi Y, He Y, Guo Y, Liu Z, Yang X. M1 macrophage-derived migrasomes ameliorate temporomandibular joint osteoarthritis via autophagy. J Nanobiotechnology. 2026 Mar 10;24(1):370. doi: 10.1186/s12951-026-04248-x. PMID: 41807974; PMCID: PMC13088727.

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